Epivir - hbv 79

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ADVERTENCIA LÁCTICAS la acidosis y hepatomegalia severa con esteatosis, incluyendo casos fatales, han sido reportados con EL USO DE análogos de nucleósidos solos o en combinación, incluidos lamivudina y otros antirretrovirales (ver Advertencias). VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA HUMANA (VIH) asesoramiento y las pruebas se debe ofrecer a todos los pacientes antes de comenzar EPIVIR-HBV y periódicamente durante el tratamiento (ver ADVERTENCIAS), debe a que Epivir-HBV Tabletas y solución oral contienen una dosis menor del mismo componente activo (lamivudina) AS EPIVIR Tabletas y solución oral utilizado para tratar la infección por VIH. Si el tratamiento con EPIVIR-HBV se prescribe para la hepatitis B crónica para un paciente con infección por VIH diagnosticada o no tratada, la aparición rápida de la resistencia del VIH es probablemente debido a subtherapeutic DOSIS Y MONOTERAPIA inapropiados. Las exacerbaciones agudas graves de hepatitis B han sido reportados en pacientes que han suspendido el antihepatitis B terapéuticos (se incluye EPIVIR-HBV). La función hepática deben ser controlados estrechamente tanto con seguimiento clínico y de laboratorio para MESES POR LO MENOS EN VARIAS personas que abandonan el antihepatitis B terapia. EN SU CASO, DE INICIACIÓN DE ANTI-HEPATITIS B TERAPIA puede estar justificada (ver Advertencias). DESCRIPCIÓN EPIVIR-HBV es un nombre comercial de la lamivudina, un análogo nucleósido sintético con actividad contra el virus de la hepatitis B (VHB) y el VIH. Lamivudina se desarrolló inicialmente para el tratamiento de la infección por VIH como EPIVIR. Por favor, consulte la información de prescripción completa para EPIRVIR tabletas y solución oral para obtener información adicional. El nombre químico de la lamivudina es (2R, cis) -4-amino-1- (2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il) - (1H) pirimidin-2-ona. La lamivudina es el enantiómero (-) de un análogo de didesoxi de citidina. La lamivudina también se ha denominado como (-) de 2,3-didesoxi, 3-tiacitidina. Tiene una fórmula molecular de C 8 H 11 N 3 O 3 S y un peso molecular de 229,3. La lamivudina es un blanco para cristalino sólido de color blanquecino con una solubilidad de aproximadamente 70 mg / ml en agua a 20 ° C. EPIVIR-HBV tabletas son para administración oral. Cada comprimido contiene 100 mg de lamivudina y los ingredientes inactivos hipromelosa, macrogol 400, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, polisorbato 80, óxido de hierro rojo, glicolato sódico de almidón, dióxido de titanio y óxido de hierro amarillo. EPIVIR-HBV solución oral es para administración oral. Un mililitro (1 ml) de EPIVIR-HBV solución oral contiene 5 mg de lamivudina (5 mg / ml) en una solución acuosa y los ingredientes inactivos artificiales sabores de fresa y plátano, ácido cítrico (anhidro), metilparabeno, propilenglicol, propilparabeno, citrato de sodio (dihidratado), y sacarosa (200 mg). Mecanismo de Acción de Microbiología: La lamivudina es un análogo nucleósido sintético. La lamivudina se fosforila a la lamivudina trifosfato, L-TP. La incorporación de la forma monofosfato en el ADN viral mediante la polimerasa del VHB puede causar la finalización de la cadena de ADN. L-TP también inhibe las actividades de ADN polimerasa dependiente de ADN de VIH-1 de la transcriptasa inversa (RT) de ARN y. L-TP es un inhibidor débil de la alfa de mamífero, beta-, y gamma-polimerasas de ADN. Actividad antiviral in vitro: Actividad in vitro de lamivudina contra el VHB se evaluó en 2.2.15 células transfectadas-ADN del VHB, células HB611, y hepatocitos primarios humanos infectados. Los valores de CI50 (la concentración de fármaco necesaria para reducir el nivel de ADN HBV extracelular por 50) variaron desde 0,01 M (1,3 mcg / ml) dependiendo de la duración de la exposición de las células a la lamivudina, el sistema modelo de células, y el protocolo utilizado . Ver el prospecto Epivir, para obtener información con respecto a la actividad de lamivudina contra el VIH. Resistencia a las Drogas: VHB: El análisis genotípico de los aislados virales obtenidas de pacientes que muestran renuevan evidencia de replicación del VHB mientras recibían lamivudina sugiere que una reducción en la sensibilidad del VHB a lamivudina se asocia con mutaciones que resultan en una metionina a valina o sustitución de isoleucina en la YMDD motivo del dominio catalítico de la polimerasa del VHB (posición 552) y una leucina a la sustitución de metionina en la posición 528. no se sabe si otras mutaciones de HBV pueden estar asociados con una reducción de la susceptibilidad lamivudina in vitro. En 4 ensayos clínicos controlados en adultos, se detectaron VHB YMDD-mutante en 81 de 335 pacientes que recibieron lamivudina 100 mg una vez al día durante 52 semanas. La prevalencia de mutaciones YMDD fue de menos de 10 en cada uno de estos ensayos para los pacientes estudiados a las 24 semanas y aumentó a una media de 24 (rango de 4 estudios: 16 a 32) a las 52 semanas. En los datos limitados de un ensayo de seguimiento a largo plazo en los pacientes que continuaron con 100 mg / día lamivudina después de uno de estos estudios, las mutaciones YMDD aumentaron más de 16 en 1 año a 42 a los 2 años. En un pequeño número de pacientes que recibieron lamivudina durante períodos más largos, se observaron incrementos adicionales en la aparición de mutaciones YMDD. En un ensayo controlado en pacientes pediátricos, YMDD del VHB-mutante se detectaron en 31 de 166 (19) pacientes que recibieron lamivudina durante 52 semanas. Para un subgrupo que permanecieron en tratamiento con lamivudina en un estudio de seguimiento, las mutaciones YMDD aumentaron de 24 a 12 meses a 45 (53 de 118) a los 18 meses de tratamiento con lamivudina. Los virus mutantes se asociaron con la evidencia de la respuesta al tratamiento disminuida a las 52 semanas en relación con los pacientes tratados con lamivudina, sin evidencia de mutaciones YMDD, tanto en estudios de adultos y pediátricos (ver Precauciones). El largo plazo importancia clínica de HBV mutante YMDD-no se conoce. VIH: En estudios de pacientes infectados por el VIH-1 que recibieron monoterapia con lamivudina o terapia de combinación con lamivudina más zidovudina durante al menos 12 semanas, el VIH-1 aislados con sensibilidad reducida in vitro a la lamivudina fueron detectados en la mayoría de los pacientes (ver Advertencias). Farmacología clínica en adultos: Las propiedades farmacocinéticas de lamivudina se han estudiado como dosis orales únicas y múltiples que van de 5 a 600 mg al día, administrada a los pacientes infectados por el VHB. Las propiedades farmacocinéticas de lamivudina también se han estudiado en pacientes adultos infectados por VIH asintomáticos después de la administración de una sola vía intravenosa (IV) dosis que van desde 0,25 hasta 8 mg / kg, así como (régimen de dos veces al día) sola y dosis orales múltiples que van 0,25 a 10 mg / kg. Absorción y biodisponibilidad: Lamivudina se absorbe rápidamente después de la administración oral en pacientes infectados con VHB y en sujetos sanos. Después de una dosis oral única de 100 mg, la concentración sérica de lamivudina máxima (C max) en pacientes infectados por el VHB (estado estable) y sujetos sanos (dosis única) fue de 1,28 h / ml, respectivamente. La biodisponibilidad relativa de la tableta y la solución se demostró entonces en sujetos sanos. Aunque la solución demostró una concentración sérica máxima ligeramente superior (C max), no hubo diferencia significativa en la exposición sistémica (AUC (infinito)) entre la solución y la tableta. Por lo tanto, la solución y el comprimido se pueden usar indistintamente. Después de la administración oral de lamivudina una vez al día para los adultos infectados por el VHB, el AUC y Cmax aumentaron en proporción a la dosis en el intervalo de 5 mg a 600 mg una vez al día. La tableta de 100 mg se administró oralmente a 24 sujetos sanos en 2 ocasiones, una vez en el estado de ayuno y una vez con alimentos (comida estándar: 967 kcal 67 gramos de grasa, 33 gramos de proteína, 58 gramos de carbohidratos). No hubo diferencia significativa en la exposición sistémica (AUC (infinito)) en los estados de alimentación y de ayuno, por lo tanto, Epivir-HBV Los comprimidos y solución oral se puede administrar con o sin alimentos. Lamivudina se absorbe rápidamente tras la administración oral en pacientes infectados por el VIH. La biodisponibilidad absoluta en 12 pacientes adultos era 86 13 para la solución oral de 10 mg / mL. Distribución: El volumen aparente de distribución después de la administración IV de lamivudina a 20 pacientes infectados por VIH asintomáticos fue 1,3 0,4 L / kg, lo que sugiere que la lamivudina se distribuye en los espacios extravasculares. El volumen de distribución es independiente de la dosis y no se correlacionó con el peso corporal. La unión de lamivudina a las proteínas plasmáticas es baja (36) e independiente de la dosis. Los estudios in vitro mostraron que el intervalo de concentración de 0,1 a 100 mcg / ml, la cantidad de lamivudina asociada con eritrocitos varió desde 53 hasta 57 y era independiente de la concentración. Metabolismo: El metabolismo de lamivudina constituye una vía menor de eliminación. En el hombre, el único metabolito conocido de lamivudina es el metabolito trans-sulfóxido. En 9 sujetos sanos que recibieron 300 mg de lamivudina como dosis oral única, un total de 4,2 (intervalo de 1,5 a 7,5) de la dosis se excreta como metabolito trans-sulfóxido en la orina, la mayoría de los cuales se excreta en las primeras 12 horas . Las concentraciones en suero del metabolito trans-sulfóxido no se han determinado. Eliminación: La mayoría de lamivudina se elimina inalterado en la orina por secreción catiónica orgánica activa. En 9 sujetos sanos que recibieron una sola dosis oral de 300 mg de lamivudina, el aclaramiento renal fue de 199,7 SD) del aclaramiento total de lamivudina. En la mayoría de los estudios de dosis única en el VIH o pacientes infectados con VHB o sujetos sanos con toma de muestras de suero durante 24 horas después de la dosificación, la eliminación media observada vida media (t SD). El aclaramiento oral y vida media de eliminación fueron independientes de la dosis y el peso corporal en un rango de dosificación oral de 0,25 a 10 mg / kg. Poblaciones especiales: Los adultos con deterioro de la función renal: Las propiedades farmacocinéticas de lamivudina se han determinado en sujetos sanos y en pacientes con insuficiencia renal, con o sin hemodiálisis (Tabla 1): Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos (media ± SD) de dosis-Normalizado para una individual de 100 mg dosis oral de lamivudina en pacientes con diferentes grados de exposición de la función renal (AUC (infinito)), la C máx. y la vida media aumentó con la disminución de la función renal (según lo expresado por el aclaramiento de creatinina). Aclaramiento aparente total oral (CL / F) de lamivudina disminuyó a medida que disminuye el aclaramiento de creatinina. Tmáx no se vio afectada significativamente por la función renal. Sobre la base de estas observaciones, se recomienda que la dosis de lamivudina ser modificada en pacientes con insuficiencia renal (véase Dosis y vía de administración). La hemodiálisis aumenta el aclaramiento de lamivudina desde una media de 64 a 88 mL / min sin embargo, la longitud de tiempo de la hemodiálisis (4 horas) fue insuficiente para alterar significativamente la exposición media lamivudina después de una administración de dosis única. diálisis peritoneal continua ambulatoria y diálisis peritoneal automatizada tienen efectos insignificantes sobre el aclaramiento de lamivudina. Por lo tanto, se recomienda, después de la corrección de la dosis para la depuración de creatinina, que no modificación de la dosis adicional se realizará después de la hemodiálisis de rutina o diálisis peritoneal. No se sabe si la lamivudina puede eliminarse mediante hemodiálisis continua (24 horas). El efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de lamivudina en pacientes pediátricos con hepatitis B crónica no se conoce. Los adultos con deterioro de la función hepática: Las propiedades farmacocinéticas de lamivudina se han determinado en adultos con deterioro de la función hepática (Tabla 2). Los pacientes fueron estratificados según la gravedad de la alteración funcional hepática. Tabla 2. Parámetros farmacocinéticos (media ± SD) de dosis-normalizada a una sola dosis de 100 mg de lamivudina en 3 grupos de sujetos con los parámetros farmacocinéticos de la función hepática normal o deteriorada no se vio alterada por la disminución de la función hepática. Por lo tanto, no se requiere ajuste de la dosis de lamivudina en pacientes con deterioro de la función hepática. La seguridad y eficacia de Epivir-HBV no se han establecido en la presencia de enfermedad hepática descompensada (ver Precauciones). Post-hepática Trasplante: Catorce pacientes infectados con VHB recibieron trasplante de hígado después del tratamiento con lamivudina y evaluaciones farmacocinéticas completado el momento del reclutamiento, 2 semanas después de 100 mg una vez al día (antes del trasplante), y 3 meses después del trasplante, no hubo diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos. La exposición global de lamivudina se ve afectada principalmente por la disfunción renal en consecuencia, los pacientes trasplantados con función renal reducida tenían una exposición general más altos que los pacientes con función renal normal. La seguridad y eficacia de Epivir-HBV no se han establecido en esta población (ver Precauciones). Los pacientes pediátricos: La farmacocinética de lamivudina se evaluaron en un estudio de rango de dosis de 28 días en 53 pacientes pediátricos con hepatitis crónica B. Los pacientes de 2 a 12 años fueron asignados al azar para recibir lamivudina 0,35 mg / kg dos veces al día, 3 mg / kg una vez al día, 1,5 mg / kg dos veces al día, o 4 mg / kg dos veces al día. Los pacientes de entre 13 y 17 años recibieron lamivudina 100 mg una vez al día. Lamivudina se absorbe rápidamente (T max 0,5 a 1 hora). En general, tanto la Cmax y la exposición (AUC) mostraron proporcionalidad de la dosis en el rango de dosis estudiado. aclaramiento oral de peso con corrección fue mayor a los 2 años y se redujo de 2 a 12 años, donde los valores estaban entonces similares a los observados en adultos. Una dosis de 3 mg / kg una vez al día produjo una AUC en estado estacionario lamivudina (media de 5.953 ng 1,562 SD) similar a la asociada con una dosis de 100 mg / día en adultos. Sexo: No hay diferencias de género significativas en la farmacocinética de lamivudina. Raza: No hay diferencias raciales significativas en la farmacocinética de lamivudina. Interacción con otros medicamentos: dosis múltiples de lamivudina y una sola dosis de interferón se administraron conjuntamente a 19 sujetos sanos de sexo masculino en un estudio de farmacocinética. Los resultados indicaron un pequeño (10) de reducción en el AUC de lamivudina, pero ningún cambio en los parámetros farmacocinéticos de interferón cuando los 2 fármacos se administraron en combinación. Todos los demás parámetros farmacocinéticos (C máx. Tmáx. Y t) se mantuvieron sin cambios. No hubo interacción farmacocinética significativa entre lamivudina e interferón alfa en este estudio. Lamivudina y zidovudina se administraron conjuntamente a 12 pacientes adultos VIH-positivos asintomáticos en un solo centro, abierto, aleatorizado cruzado. No se observaron diferencias signifi-cativas en el AUC (infinito) o aclaramiento total de lamivudina o zidovudina cuando los 2 fármacos se administraron juntos. La administración conjunta de lamivudina con zidovudina resultó en un aumento del 39 SD) en la C max de zidovudina. Lamivudina y trimetoprim / sulfametoxazol (TMP / SMX) se administraron conjuntamente a 14 pacientes VIH-positivos en un solo centro, abierto, aleatorizado, cruzado. Cada paciente recibió el tratamiento con una dosis única de 300 mg de lamivudina y 160 mg TMP / SMX 800 mg una vez al día durante 5 días con la administración concomitante de 300 mg de lamivudina con la quinta dosis en un diseño cruzado. La coadministración de TMP / SMX con lamivudina resultó en un incremento del 44 36 en el aclaramiento renal lamivudina. Las propiedades farmacocinéticas de TMP y SMX no fueron alterados por la administración conjunta con lamivudina (ver Precauciones. Interacciones con otros medicamentos). Lamivudina y zalcitabina pueden inhibir la fosforilación intracelular de uno al otro. Por lo tanto, no se recomienda el uso de lamivudina en combinación con zalcitabina. INDICACIONES Y USO EPIVIR-HBV está indicado para el tratamiento de la hepatitis B crónica asociada con evidencia de replicación viral de la hepatitis B y la inflamación hepática activa. Esta indicación se basa en histológica de 1 año y respuestas serológicas en pacientes adultos con hepatitis B crónica compensada, y la información más limitada de un estudio en pacientes pediátricos edades de 2 a 17 años (ver Descripción de los estudios clínicos más adelante). Descripción de los estudios clínicos: Adultos: La seguridad y eficacia de Epivir-HBV se evaluó en 4 estudios controlados en 967 pacientes con hepatitis B crónica compensada Todos los pacientes eran de 16 años de edad o más y tenía la infección crónica por el virus de la hepatitis B (HBsAg positivo en suero durante al menos 6 meses) acompañado por la evidencia de la replicación del VHB (suero HBeAg positivo y positivo para ADN del VHB en suero, tal como se mide mediante un ensayo de investigación solución de hibridación) y persistentemente elevado los niveles de ALT y / o la inflamación crónica en la biopsia hepática compatibles con un diagnóstico de la hepatitis viral crónica. Tres de estos estudios proporcionaron comparaciones de Epivir-HBV 100 mg una vez al día frente a placebo, y los resultados de estas comparaciones se resumen a continuación. El ensayo 1 fue un estudio aleatorizado, doble ciego de Epivir-HBV 100 mg una vez al día frente a placebo durante 52 semanas, seguido de un período sin tratamiento de 16 semanas en pacientes sin tratamiento previo de los Estados Unidos. El estudio 2 fue un estudio doble ciego, aleatorizado, de 3 brazos, que en comparación EPIVIR-HBV 25 mg una vez al día frente a EPIVIR-HBV 100 mg una vez al día frente a placebo durante 52 semanas en pacientes asiáticos. Estudio 3 fue un estudio aleatorizado, parcialmente ciego, de 3 brazos llevado a cabo principalmente en América del Norte y Europa en los pacientes que tenían evidencia en curso de la hepatitis B crónica activa a pesar del tratamiento previo con interferón alfa. El estudio comparó EPIVIR-HBV 100 mg una vez al día durante 52 semanas, seguido de Epivir-HBV 100 mg o placebo una vez al día durante 16 semanas (grupo 1), versus placebo una vez al día durante 68 semanas (grupo 2). (Un tercer brazo utilizando una combinación de interferón y lamivudina no se presenta aquí porque no había suficiente información para evaluar este régimen.) Comparaciones principales de punto final para los resultados histológicos y serológicos de lamivudina (100 mg diarios) y los receptores de placebo en controlado con placebo estudios se muestran en las siguientes tablas. Tabla 3. Respuesta histológica en la semana 52 Entre los pacientes adultos tratados EPIVIR-HBV 100 mg una vez al día o placebo seroconversión de tres componentes se definió como la Semana 52 valores que muestra la pérdida de HBeAg, ganancia de HBeAb, y la reducción del ADN del VHB por debajo de la Solución límite de ensayo de hibridación. Los sujetos con la línea de base de HBeAg negativo o ensayo de ADN del VHB fueron excluidos del análisis. Normalización de los niveles séricos de ALT fue más frecuente con el tratamiento con lamivudina en comparación con el placebo en los estudios 1-3. La mayoría de los pacientes tratados con lamivudina mostró una disminución de ADN del VHB por debajo del límite de ensayo temprano en el curso de la terapia. Sin embargo, no se observó la reaparición de ADN del VHB ensayo-detectable durante el tratamiento con lamivudina en aproximadamente un tercio de los pacientes después de esta respuesta inicial. Pediatría: La seguridad y eficacia de Epivir-HBV se evaluaron en un ensayo clínico doble ciego en 286 pacientes que van de 2 a 17 años de edad, que fueron aleatorizados (2: 1) para recibir 52 semanas de lamivudina (3 mg / kg una vez al día a un máximo de 100 mg una vez al día) o placebo. Todos los pacientes habían compensado la hepatitis B crónica acompañada por la evidencia de replicación del virus de la hepatitis B (HBeAg positivo y suero positivas para el ADN del VHB en suero mediante un ensayo de ADN de cadena ramificada investigación) y persistentemente elevados niveles de ALT en suero. La combinación de pérdida de HBeAg y la reducción del ADN del VHB por debajo del límite de ensayo del ensayo de investigación, evaluado en la semana 52, se observó en 23 de los sujetos de lamivudina y 13 de los sujetos tratados con placebo. La normalización de ALT en suero se logra y se mantiene hasta la semana 52 con mayor frecuencia en los pacientes tratados con EPIVIR-HBV en comparación con el placebo (55 frente a 13). Como en los ensayos controlados adultos, la mayoría de los sujetos tratados con lamivudina tuvieron disminuciones en el ADN HBV por debajo del límite de ensayo al comienzo del tratamiento, pero alrededor de un tercio de los sujetos con esta respuesta inicial tenía reaparición de ADN del VHB ensayo-detectable durante el tratamiento. Adolescentes (edades 13 a 17 años) mostraron menos evidencia del efecto del tratamiento de los niños más pequeños. Contradiciones Epivir-HBV tabletas y Epivir-HBV solución oral está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad previamente demostrada clínicamente significativa a cualquiera de los componentes de los productos. ADVERTENCIAS Acidosis láctica / hepatomegalia severa con esteatosis: La acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, incluyendo casos fatales, han sido reportados con el uso de análogos de nucleósidos solos o en combinación, incluyendo lamivudina y otros antirretrovirales. La mayoría de estos casos han sido en mujeres. La obesidad y la exposición prolongada a nucleósidos pueden ser factores de riesgo. La mayoría de estos informes han descrito pacientes que reciben análogos de nucleósidos para el tratamiento de la infección por el VIH, pero ha habido informes de acidosis láctica en pacientes tratados con lamivudina para la hepatitis B. especial se debe tener precaución cuando se administre EPIVIR o EPIVIR-HBV a cualquier paciente con riesgo conocido factores para la enfermedad hepática sin embargo, también se han reportado casos en pacientes sin factores de riesgo conocidos. El tratamiento con EPIVIR o EPIVIR-HBV debe suspenderse en cualquier paciente que desarrolle hallazgos clínicos o de laboratorio que sugieran acidosis láctica o hepatotoxicidad pronunciada (que puede incluir hepatomegalia y esteatosis, aún en ausencia de elevaciones pronunciadas de transaminasas). Las diferencias importantes entre Lamivudina los productos que contienen, la Prueba del VIH y el riesgo de aparición del VIH resistente: Tabletas EPIVIR-HBV y la solución oral contienen una dosis más baja del mismo ingrediente activo (lamivudina) como EPIRVIR Los comprimidos y solución oral, Combivir (abacavir, lamivudina y zidovudina) comprimidos para tratar la infección por VIH. La formulación y la dosis de lamivudina en EPIVIR-HBV no son apropiados para los pacientes doblemente infectados con VHB y VIH. Si se toma la decisión de administrar lamivudina a estos pacientes, la dosis más alta indicado para la terapia del VIH se debe utilizar como parte de un régimen de combinación apropiada, y la información de prescripción para EPIVIR, Combivir o Trizivir así como para EPIVIR-HBV debe ser consultado. asesoramiento y pruebas del VIH deben ofrecerse a todos los pacientes antes de comenzar EPIVIR-HBV y periódicamente durante el tratamiento, debido al riesgo de aparición rápida del VIH resistentes y la limitación de opciones de tratamiento si EPIVIR-HBV se prescribe para tratar la hepatitis B crónica en un paciente que tiene la infección por VIH reconocidos ni tratados o adquiere la infección por el VIH durante el tratamiento. Postratamiento Las exacerbaciones de la hepatitis: La evidencia clínica y de laboratorio de las exacerbaciones de la hepatitis haber ocurrido después de la interrupción de Epivir-HBV (éstos se han detectado principalmente por elevaciones de ALT en suero, además de la reaparición de ADN del VHB comúnmente observado después de interrumpir el tratamiento véase la Tabla 7 para obtener más información con respecto a la frecuencia de las elevaciones de ALT post-tratamiento). Aunque la mayoría de los eventos parecen haber sido autolimitada, las muertes se han reportado en algunos casos. La relación causal con la interrupción del tratamiento con lamivudina es desconocido. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados, clínico y de laboratorio de seguimiento durante al menos varios meses después de interrumpir el tratamiento. No hay pruebas suficientes para determinar si volver a iniciar la terapia altera el curso de las exacerbaciones post-tratamiento de hepatitis. Pancreatitis: Se ha reportado pancreatitis en pacientes tratados con lamivudina, particularmente en pacientes pediátricos infectados por VIH con exposición previa nucleósido. Precauciones generales: Los pacientes deben ser evaluados antes de comenzar el tratamiento con EPIVIR-HBV por un médico con experiencia en el tratamiento de la hepatitis crónica B. La aparición de resistencia asociada a mutaciones del VHB: En ensayos clínicos controlados, se detectaron HBV mutante YMDD-situ en pacientes con lamivudina reaparición de ADN del VHB después de una disminución inicial por debajo del límite de ensayo de solución de hibridación (véase la microbiología. Resistencia a las Drogas). Estas mutaciones se pueden detectar mediante un ensayo de investigación y se han asociado con susceptibilidad reducida a lamivudina in vitro. los pacientes tratados con lamivudina (adultos y pediátricos) con el VHB YMDD-mutante a las 52 semanas mostraron respuestas al tratamiento disminuidos en comparación con los pacientes tratados con lamivudina sin evidencia de mutaciones YMDD, incluyendo menores tasas de seroconversión de HBeAg y pérdida de HBeAg (no mayores que los que recibieron placebo) , retorno más frecuente de ADN del VHB positivo por solución de hibridación o ensayo de ADN de cadena ramificada, y elevaciones de la ALT más frecuentes. En los ensayos controlados, cuando los pacientes desarrollaron HBV mutante YMDD-, tuvieron un aumento en el ADN del VHB y ALT de sus propios niveles anteriores durante el tratamiento. La progresión de la hepatitis B, incluyendo la muerte, se ha reportado en algunos pacientes con HBV mutante YMDD-, incluidos los pacientes de la configuración de trasplante de hígado y de otros ensayos clínicos. El largo plazo importancia clínica de HBV mutante YMDD-no se conoce. El aumento de la vigilancia clínica y de laboratorio puede ayudar en las decisiones de tratamiento si se sospecha la aparición de mutantes virales. Limitaciones de las poblaciones estudiadas: La seguridad y eficacia de Epivir-HBV no han sido establecidas en pacientes con enfermedad hepática descompensada o trasplantes de órganos pacientes pediátricos u otras poblaciones no incluidas en los principales estudios controlados de fase III. No hay estudios en mujeres embarazadas y no existen datos relativos a la incidencia de la transmisión vertical, y las vacunas infantiles apropiados deben ser utilizados para prevenir el contagio neonatal del VHB. La evaluación de los pacientes durante el tratamiento: Los pacientes deben ser controlados regularmente durante el tratamiento por un médico con experiencia en el tratamiento de la hepatitis crónica B. No se ha establecido la seguridad y eficacia del tratamiento con EPIVIR-HBV allá de 1 año. Durante el tratamiento, las combinaciones de este tipo de eventos tales como el retorno de la ALT persistentemente elevado, el aumento de los niveles de ADN del VHB con el tiempo después de un descenso inicial por debajo del límite de ensayo, la progresión de los signos o síntomas de enfermedad hepática clínicos, y / o empeoramiento de los resultados necroinflamatoria hepática puede estar considerado como el reflejo potencialmente la pérdida de la respuesta terapéutica. Tales observaciones deben tenerse en cuenta al determinar la conveniencia de continuar el tratamiento con EPIVIR-HBV. La duración óptima del tratamiento, la durabilidad de seroconversión HBeAg que ocurren durante el tratamiento, y la relación entre los resultados de respuesta al tratamiento y largo plazo, como el carcinoma hepatocelular o cirrosis descompensada no se conocen. Los pacientes con deterioro de la función renal: La reducción de la dosis de Epivir-HBV se recomienda para pacientes con insuficiencia renal (ver Farmacología clínica y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). Información para los pacientes: un paciente prospecto (IPP) de EPIVIR-HBV está disponible para la información del paciente. Los pacientes deben mantenerse bajo el cuidado de un médico mientras esté tomando EPIVIR-HBV. Deben discutir cualquier síntoma nuevo o medicamentos concurrentes con su médico. Los pacientes deben ser advertidos de que EPIVIR-HBV no es una cura para la hepatitis B, que los beneficios del tratamiento a largo plazo de Epivir-HBV se desconoce en este momento, y, en particular, que la relación de la respuesta inicial al tratamiento con resultados tales como hepatocelular El carcinoma y cirrosis descompensada es desconocida. Los pacientes deben ser informados de que el deterioro de la enfermedad hepática se ha producido en algunos casos cuando se interrumpe el tratamiento. Los pacientes deben ser advertidos para discutir cualquier cambio en el régimen con su médico. Los pacientes deben ser informados de que la emergencia del virus de la hepatitis B resistente y empeoramiento de la enfermedad, pueden ocurrir durante el tratamiento, y deben informar de inmediato cualquier síntoma nuevo a su médico. Los pacientes deben ser aconsejados sobre la importancia de la prueba del VIH para evitar la terapia y el desarrollo de VIH resistente apropiado, y asesoramiento y pruebas del VIH deben ser ofrecidos antes de comenzar EPIVIR-HBV y periódicamente durante el tratamiento. Los pacientes deben ser advertidos de que EPIVIR-HBV tabletas y Epivir-HBV solución oral contienen una dosis más baja del mismo ingrediente activo (lamivudina) como EPIRVIR tabletas, Epivir solución oral, tabletas de Combivir, Trizivir y tabletas. EPIVIR-HBV no debe tomarse al mismo tiempo que EPIVIR, Combivir o Trizivir (ver Advertencias). Los pacientes infectados con VIH y VHB que están pensando en cambiar su régimen de tratamiento del VIH a un régimen que no incluya EPIVIR, Combivir o Trizivir debe discutir el tratamiento continuado de la hepatitis B con su médico. Los pacientes deben ser advertidos de que el tratamiento con EPIVIR-HBV no se ha demostrado que reduce el riesgo de transmisión del VHB a otros por contacto sexual o por contaminación de la sangre (ver sección Embarazo). Los pacientes diabéticos deben ser advertidos de que cada dosis de 20 ml de Epivir-HBV solución oral contiene 4 gramos de sacarosa. Interacción con otros medicamentos: Lamivudina se elimina predominantemente en la orina por secreción catiónica orgánica activa. La posibilidad de interacciones con otros medicamentos administrados al mismo tiempo se debe considerar, especialmente cuando su principal vía de eliminación es la secreción renal activa a través del sistema de transporte catiónico orgánico (por ejemplo trimetoprim). TMP 160 mg / SMX 800 mg una vez al día se ha demostrado que aumenta la exposición a lamivudina (AUC) por 44 (ver Farmacología clínica). No se recomienda ningún cambio en la dosis de estos medicamentos. No hay información sobre el efecto en la farmacocinética de lamivudina de dosis más altas de TMP / SMX, tales como los utilizados para tratar la neumonía por Pneumocystis carinii. No hay datos disponibles sobre las interacciones con otros medicamentos que tienen los mecanismos de depuración renal similar a la de la lamivudina. Lamivudina y zalcitabina pueden inhibir la fosforilación intracelular de uno al otro. Por lo tanto, no se recomienda el uso de lamivudina en combinación con zalcitabina. Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad: Los estudios de carcinogenicidad de lamivudina a largo plazo en ratones y ratas no mostró evidencia de potencial carcinogénico en exposiciones de hasta 34 veces (ratones) y 200 veces (ratas) las observadas en humanos a la dosis terapéutica recomendada para hepatitis crónica B. la lamivudina no era activo en una pantalla de mutagenicidad microbiana o un ensayo de transformación in vitro de células, pero mostró débil actividad mutagénica in vitro en un ensayo citogenético utilizando linfocitos humanos cultivados y en el ensayo de linfoma de ratón. Sin embargo, la lamivudina no mostró evidencia de actividad genotóxica in vivo en la rata a dosis orales de hasta 2000 mg / kg para producir niveles en plasma de 60 a 70 veces mayores que en los seres humanos a la dosis recomendada para la hepatitis crónica B. En un estudio de la función reproductora , lamivudina administrado a ratas en dosis de hasta 4.000 mg / kg / día, produciendo niveles plasmáticos de 80 a 120 veces mayores que en humanos, no reveló ninguna evidencia de alteración de la fertilidad y ningún efecto sobre la supervivencia, el crecimiento y el desarrollo para el destete de las crías. Embarazo: Categoría C. Los estudios de reproducción han sido realizados en ratas y conejos a dosis administradas por vía oral hasta 4.000 mg / kg / día y 1.000 mg / kg / día, respectivamente, produciendo niveles plasmáticos hasta aproximadamente 60 veces mayor que para el VHB adultos dosis. No se observó ninguna evidencia de teratogenicidad debido a la lamivudina. Evidencia de mortalidad embrionaria temprana fue visto en el conejo a niveles de exposición similares a los observados en los seres humanos, pero no había ninguna indicación de este efecto en la rata a exposiciones de hasta 60 veces mayor que en los seres humanos. Los estudios en ratas y conejos preñados mostraron que la lamivudina se transfiere al feto a través de la placenta. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Dado que los estudios de toxicidad reproductiva en animales no siempre predicen la respuesta humana, lamivudina debe utilizarse durante el embarazo sólo si los beneficios potenciales superan los riesgos. La lamivudina no se ha demostrado que afectan a la transmisión del VHB de madre a hijo, y la vacunación infantil adecuado debería utilizarse para evitar el contagio neonatal del VHB. Registro de embarazo: Para monitorear los resultados materno-fetales de las mujeres embarazadas expuestas a la lamivudina, un registro del embarazo se ha establecido. Se anima a los médicos que registren sus pacientes llamando al 1-800-258-4263. Madres lactantes: Un estudio en ratas lactantes se administra 45 mg / kg de lamivudina demostraron que las concentraciones de lamivudina en la leche fueron ligeramente mayores que las del plasma. La lamivudina también se excreta en la leche humana. Las muestras de leche materna obtenida a partir de 20 madres que recibieron monoterapia con lamivudina (300 mg dos veces al día) o la terapia de combinación (150 mg de lamivudina dos veces al día y 300 mg de zidovudina dos veces al día) tenían concentraciones medibles de lamivudina. Debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes, las madres deben recibir instrucciones de no amamantar si están recibiendo lamivudina. Uso pediátrico: VHB: La seguridad y eficacia de lamivudina para el tratamiento de la hepatitis B crónica en los niños se ha estudiado en pacientes pediátricos de 2 a 17 años de edad en un ensayo clínico controlado (ver Farmacología clínica INDICACIONES Y USO y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN.). . No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos de 2 años de edad. VIH: Consulte la información de prescripción completa para EPIRVIR tabletas y solución oral para obtener información adicional sobre la farmacocinética de lamivudina en niños infectados por el VIH. Uso geriátrico: Los estudios clínicos de Epivir-HBV no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. En general, la dosis para un paciente anciano debe ser cauteloso, reflejando la mayor frecuencia de disminución hepática, renal o cardíaca, y de enfermedades concomitantes u otra terapia con medicamentos. En particular, debido a la lamivudina se excreta principalmente por el riñón y los pacientes de edad avanzada son más propensos a padecer disfunción renal, la función renal debe ser monitoreada y ajustes de dosis debe hacerse en consecuencia (ver PRECAUCIONES. Los pacientes con deterioro de la función renal y DOSIS Y ADMINISTRACIÓN). REACCIONES ADVERSAS Varios acontecimientos adversos graves con lamivudina (acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, después del tratamiento de las exacerbaciones de la hepatitis B, la pancreatitis, y la aparición de mutantes virales asociadas con una menor sensibilidad a los medicamentos y la respuesta al tratamiento disminuida) también se describen en advertencias y precauciones. Ensayos clínicos En la hepatitis B crónica: Adultos: eventos adversos clínicos seleccionados observados con una frecuencia / 5 durante el tratamiento con EPIVIR-HBV en comparación con el placebo se enumeran en la Tabla 5. Las frecuencias de las anomalías de laboratorio especificados durante el tratamiento con EPIVIR-HBV en comparación con el placebo, listadas en la Tabla 6. Tabla 5. Seleccionado eventos adversos clínicos (/ 5 frecuencia), en 3 ensayos clínicos controlados con placebo en adultos durante el límite de Tratamiento (Estudios 1-3) LSN superior de la normalidad. Lamivudina en pacientes con VIH: En los pacientes infectados por el VIH, información de seguridad refleja una mayor dosis de lamivudina (150 mg b. i.d.) que la dosis utilizada para tratar la hepatitis B crónica en pacientes VIH-negativos. En los ensayos clínicos con lamivudina como parte de un régimen de combinación para el tratamiento de la infección por VIH, varios eventos clínicos adversos se produjeron con más frecuencia en los brazos de tratamiento que contienen lamivudina que en los brazos de comparación. Estos signos comprendidos nasales y síntomas (20 vs. 11), mareo (10 vs. 4), y los trastornos depresivos (9 frente a 4). Se observó pancreatitis en 9 de los 2.613 pacientes adultos (0,5) que recibieron EPIVIR en ensayos clínicos controlados. Las anormalidades de laboratorio reportados con más frecuencia en los brazos que contiene lamivudina incluyen neutropenia y elevaciones de las pruebas de función hepática (también más frecuentes en los brazos que contiene lamivudina para un análisis retrospectivo de VIH / VHB pacientes infectados dualmente en un estudio), y aumentos de la amilasa. Por favor, consulte la información de prescripción completa para EPIRVIR tabletas y solución oral para obtener más información. Los pacientes pediátricos con hepatitis B: eventos adversos más comúnmente observados en los ensayos pediátricos fueron similares a los ensayos en adultos, además, síntomas respiratorios (tos, bronquitis e infecciones respiratorias virales) se informaron en ambos receptores lamivudina y placebo. elevaciones de transaminasas después del tratamiento fueron observadas en algunos pacientes siguieron después de la suspensión de la lamivudina. Los pacientes pediátricos con infección por VIH: En estudios abiertos tempranas de la lamivudina en niños con VIH, se informó de la neuropatía periférica y neutropenia, y no se observó pancreatitis en 14 a 15 de los pacientes. Observado durante la práctica clínica: Los siguientes eventos han sido identificados durante el uso posterior a la aprobación de la lamivudina en la práctica clínica. Debido a que son reportados voluntariamente por una población de tamaño desconocido, las estimaciones de frecuencia no se pueden hacer. Estos eventos han sido seleccionados para su inclusión ya sea debido a su gravedad, frecuencia de la información, potencial conexión causal a la lamivudina, o una combinación de estos factores. Experiencia post-comercialización con lamivudina en este momento es en gran medida limitada para usar en pacientes infectados por el VIH. Endocrino y metabólico: La hiperglucemia. Sistema hemático y linfático: anemia (incluyendo aplasia pura de células rojas y anemias severas progresando con terapia), linfadenopatía, esplenomegalia. Hepático y pancreático: La acidosis láctica y esteatosis, la pancreatitis, la exacerbación después del tratamiento de la hepatitis (ver Advertencias y precauciones). Hipersensibilidad: La anafilaxia, urticaria. Nervioso: parestesia, neuropatía periférica. Respiratorio: sonidos respiratorios anormales / sibilancias. Piel: alopecia, prurito, rash. Sobredosis No hay antídoto conocido para EPIVIR-HBV. Un caso de un adulto ingerir 6 g de Epivir se informó de que no había signos o síntomas indican y los exámenes hematológicos permanecieron normales clínicos. Debido a que una cantidad insignificante de lamivudina se eliminó mediante hemodiálisis (4 horas), la diálisis peritoneal ambulatoria continua, y la diálisis peritoneal automatizada, no se sabe si la hemodiálisis continuo proporcionaría un beneficio clínico en un evento de lamivudina sobredosis. En caso de sobredosis, el paciente debe ser controlado, y el tratamiento de apoyo si fuera necesario. Dosis y administración Adultos: La dosis oral recomendada de Epivir-HBV para el tratamiento de la hepatitis B crónica en adultos es de 100 mg una vez al día (véase el siguiente apartado y Advertencias). La seguridad y eficacia del tratamiento más allá del 1 año no se han establecido y la duración óptima del tratamiento no es conocida (ver Precauciones). La formulación y la dosis de lamivudina en EPIVIR-HBV no son apropiados para los pacientes doblemente infectados con VHB y VIH. Si se administra lamivudina a este tipo de pacientes, la dosis más alta se indica para el tratamiento del VIH debería ser usado como parte de un régimen de combinación apropiada, y la información de prescripción de EPIVIR, así como EPIVIR-HBV debe ser consultado. Los pacientes pediátricos: La dosis oral recomendada de Epivir-HBV para los pacientes pediátricos de 2 a 17 años de edad con hepatitis B crónica es de 3 mg / kg una vez al día hasta una dosis máxima diaria de 100 mg. EPIVIR-HBV está disponible en una solución oral de 5 mg / ml cuando se necesita una formulación líquida. Aunque no hay datos suficientes para recomendar un ajuste de dosis específica de Epivir-HBV en pacientes pediátricos con insuficiencia renal, una reducción de la dosis debe ser considerado. Almacenar a 25F) ver Temperatura ambiente controlada USP. Botellas de 240 ml (NDC 0173-0663-00) con cierres a prueba de niños. Este producto no requiere reconstitución. Almacenar a temperatura ambiente controlada de 20F) (véase USP) en frascos bien cerrados. Referencias Knodell RG, Ishak KG, Negro WC, et al. Formulación y aplicación de un sistema de puntuación numérica para evaluar la actividad histológica en la hepatitis activa crónica asintomática. Hepatología. 19821: 431-435. GlaxoSmithKline.