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DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN RECIENTE grandes cambios INDICACIONES Y USO Dosis y formas de administración farmacéuticas y concentraciones Contraindicaciones Detrol la está contraindicado en pacientes con retención urinaria, retención gástrica, o glaucoma de ángulo estrecho. Detrol La también está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la droga o de sus ingredientes, o para fesoterodina fumarato tabletas de liberación prolongada que, como Detrol La, se metaboliza a 5-hidroximetil tolterodina. (4) Advertencias y precauciones La anafilaxis y angioedema requieren hospitalización y tratamiento médico de emergencia se han producido con la primera o siguientes dosis de Detrol La. (5.1) La retención urinaria: tener precaución en pacientes con obstrucción clínicamente significativa del flujo de la vejiga debido al riesgo de retención urinaria. (5.2) Trastornos gastrointestinales: tener precaución en pacientes con trastornos gastrointestinales obstructivas o disminución de la motilidad gastrointestinal, debido al riesgo de retención gástrica. (5.3) controlado Glaucoma de ángulo estrecho: tener precaución en pacientes que reciben tratamiento para el glaucoma de ángulo estrecho. (5.4) Efectos en el sistema nervioso central: Somnolencia se ha reportado con Detrol LA. Aconsejar a los pacientes no conducir o manejar maquinaria pesada hasta que sepa cómo Detrol LA ellas (5.5) afecta. La miastenia gravis: tenga cuidado en pacientes con miastenia gravis. (5.8) La prolongación del intervalo QT. tener en cuenta las observaciones del estudio a fondo del intervalo QT en las decisiones clínicas para prescribir Detrol la de los pacientes con antecedentes conocidos de prolongación del intervalo QT o para pacientes que están tomando la clase IA (por ejemplo, quinidina, procainamida) o clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol) medicamentos antiarrítmicos. (5.9) reacciones adversas a medicamentos Interacciones Uso en poblaciones específicas de información anexo: El contenido de información anexo 1 INDICACIONES Y USO 2 DOSIS Y ADMINISTRACIÓN 3 formas farmacéuticas y concentraciones 4 CONTRAINDICACIONES 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 6 REACCIONES ADVERSAS La frecuencia de interrupción debido a eventos adversos fue más alto durante las primeras 4 semanas de tratamiento. Un porcentaje similar de pacientes tratados con Detrol La o placebo interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos. sequedad de boca fue el evento adverso más común que conduce a la interrupción del tratamiento entre los pacientes que recibieron Detrol la n12 (2,4) frente a placebo N6 (1.2). 6.2 Experiencia posterior a la comercialización Los siguientes eventos se han reportado en asociación con el uso de tolterodina durante la experiencia post-comercialización en todo el mundo: General: anafilaxis y angioedema cardiovascular: taquicardia, palpitaciones, edema periférico gastrointestinal: diarrea periférica Nervioso Central /: confusión, desorientación, pérdida de memoria , alucinaciones. Se han reportado informes de empeoramiento de los síntomas de la demencia (por ejemplo, confusión, desorientación, delirio) después del tratamiento con tolterodina se inició en pacientes que toman inhibidores de la colinesterasa para el tratamiento de la demencia. Debido a que estos eventos son reportados de manera espontánea a partir de la experiencia post-comercialización en todo el mundo, la frecuencia de los acontecimientos y el papel de tolterodina en su causalidad no puede determinarse de forma fiable. 7 7.1 Interacciones con otros medicamentos potentes inhibidores de CYP2D6 fluoxetina, un potente inhibidor de la actividad de CYP2D6, inhibieron significativamente el metabolismo de tolterodina liberación inmediata en los metabolizadores rápidos del CYP2D6, lo que resulta en un aumento de 4,8 veces en el AUC tolterodina. Hubo una disminución del 52 en la C max y una disminución del 20 en el AUC de 5-hidroximetil tolterodina (5-HMT), el metabolito farmacológicamente activo de tolterodina ver Farmacología clínica (12.1). Las sumas de las concentraciones séricas de tolterodina sin unir y 5-HMT son sólo el 25 mayor durante la interacción. No se requiere ajuste de la dosis cuando se tolterodina y fluoxetina se co-administran ver Farmacología clínica (12.3). 7.2 Inhibidores potentes de CYP3A4 ketoconazol (200 mg al día), un inhibidor potente del CYP3A4, aumentó la Cmax media y el AUC de tolterodina por 2 y 2,5 veces, respectivamente, en los metabolizadores lentos de CYP2D6. Para los pacientes que reciben ketoconazol u otros inhibidores potentes de CYP3A4 como itraconazol, claritromicina, o ritonavir, la dosis recomendada de El Detrol LA es de 2 mg una vez al día ver Dosificación y administración (2.2) y Farmacología clínica (12.3). 7.3 Otras interacciones No se han observado interacciones clínicamente relevantes se han observado cuando la tolterodina se co-administra con warfarina, con un fármaco anticonceptivo oral combinado que contiene etinilestradiol y levonorgestrel, o con diuréticos ver Farmacología clínica (12.3) 7.4 Otros fármacos metabolizados por el citocromo P450 isoenzimas En vivo datos de interacción farmacológica muestran que la tolterodina liberación inmediata no da como resultado la inhibición clínicamente relevante de CYP1A2, 2D6, 2C9, 2C19, o 3A4 como se evidencia por la falta de influencia en la cafeína drogas marcadores, debrisoquina, S-warfarina, y omeprazol ver Farmacología clínica (12.3). 7.5 Droga-laboratorio-test Interacciones entre las pruebas de tolterodina y de laboratorio no han sido estudiados. 7.6 Otros anticolinérgicos el uso concomitante de Detrol La otra con agentes anticolinérgicos (antimuscarínicos) puede aumentar la frecuencia y / o severidad de la sequedad de boca, estreñimiento, visión borrosa, somnolencia y otros efectos farmacológicos anticolinérgicos. 8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 8.1 Embarazo Embarazo categoría C. Aproximadamente a las 9 2,5 veces la exposición clínica (dosis de 0,8 mg / kg / día) no mostró ninguna embriotoxicidad o teratogenicidad. No hay estudios de tolterodina en mujeres embarazadas. Por lo tanto, Detrol La debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial para la madre justifica el riesgo potencial para el feto. 8.3 Madres lactantes La tolterodina se excreta en la leche en ratones. Las crías de ratones hembra tratados con tolterodina 20 mg / kg / día durante el período de lactancia se había reducido ligeramente el aumento de peso corporal. La descendencia recuperó el peso durante la fase de maduración. No se sabe si la tolterodina se excreta en la leche humana, por lo tanto, Detrol La no debe administrarse durante la lactancia. Una decisión debe decidir si interrumpir la lactancia o suspender Detrol La en madres lactantes. 8.4 Uso Pediátrico La eficacia en la población pediátrica no ha sido demostrada. La farmacocinética de tolterodina de liberación prolongada cápsulas se han evaluado en pacientes pediátricos de edades comprendidas entre 1115 años. La relación de concentración de dosis-plasma fue lineal en el intervalo de las dosis evaluadas. relaciones padre / metabolitos se diferenciaban según el estado metabolizador del CYP2D6 ver Farmacología clínica (12.3). CYP2D6 metabolizadores tenido bajas concentraciones séricas de tolterodina y altas concentraciones del metabolito activo 5-HMT, mientras que los metabolizadores pobres tenían altas concentraciones de tolterodina y las concentraciones de metabolitos activos despreciables. Un total de 710 pacientes pediátricos (486 en Detrol La, 224 con placebo) 510 con la frecuencia urinaria e incontinencia de urgencia años fueron estudiados en dos estudios aleatorizados, controlados con placebo, doble ciego, de 12 semanas. El porcentaje de pacientes con infecciones del tracto urinario superior en los pacientes tratados con Detrol La (6,6) en comparación con los pacientes que recibieron placebo (4,5). trastornos de la conducta y de la atención agresivos, anormales, e hiperactivos se produjeron en el 2,9 de los niños tratados con Detrol La comparación con el 0,9 de los niños tratados con placebo. No se observaron 8.5 Uso geriátrico No se observaron diferencias generales en la seguridad entre los pacientes de mayor edad y más jóvenes tratados con tolterodina. En estudios de dosis múltiple en el que se administró tolterodina de liberación inmediata de 4 mg (2 mg dos veces), las concentraciones séricas de tolterodina y de 5-HMT fueron similares en voluntarios sanos de edad avanzada (64 a la 80 años) y los jóvenes voluntarios sanos (edad inferior a 40 años). En otro estudio clínico, los voluntarios de edad avanzada (71 a 81 años) se les dio la tolterodina de liberación inmediata de 2 ó 4 mg (1 ó 2 mg dos veces). La media de las concentraciones séricas de tolterodina y 5-HMT en estos voluntarios eran aproximadamente 20 y 50 mayores, respectivamente, que las concentraciones reportadas en voluntarios sanos jóvenes. Sin embargo, no se observaron diferencias generales en la seguridad entre los pacientes mayores y menores de tolterodina en la Fase 3, de 12 semanas, los estudios clínicos controlados, por lo tanto, no se recomienda un ajuste de la dosis de tolterodina para los pacientes de edad avanzada. 8.6 Insuficiencia renal Insuficiencia renal puede alterar significativamente la disposición de tolterodina de liberación inmediata y de sus metabolitos. En un estudio realizado en pacientes con aclaramiento de creatinina entre 10 y 30 niveles / min, tolterodina y 5-HMT mL fueron de aproximadamente 280 ml / min. 8.7 Insuficiencia hepática Insuficiencia hepática puede alterar significativamente la disposición de tolterodina de liberación inmediata. En un estudio de tolterodina liberación inmediata realizado en pacientes cirróticos (Child-Pugh clase A y B), la vida media de eliminación de tolterodina de liberación inmediata fue mayor en los pacientes cirróticos (media, 7,8 horas) que en los voluntarios sanos, jóvenes y ancianos (media, 2 a 4 horas). El aclaramiento de tolterodina de liberación inmediata administrada por vía oral fue sustancialmente menor en los pacientes cirróticos (1.0 3.8 L / h / kg). La dosis recomendada para los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada insuficiencia hepática (Child-Pugh clase A o B) es Detrol La 2 mg una vez al día. DETROL LA no está recomendado para uso en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C) ver Dosificación y administración (2.2) y Advertencias y precauciones (5.4). 8.8 Género La farmacocinética de tolterodina de liberación inmediata y 5-HMT no se ven influidos por el género. C max de tolterodina de liberación inmediata (1,6 g h / l en mujeres) significa también son similares. La vida media de eliminación de tolterodina liberación inmediata tanto para los hombres como en mujeres es de 2,4 horas y la vida media de 5-HMT es de 3,0 horas en hembras y machos en 3,3 horas. No se han establecido diferencias farmacocinéticas 8.9 carreras por motivos de raza. 10 SOBREDOSIS La sobredosis con Detrol La Cápsulas potencialmente puede dar lugar a graves efectos anticolinérgicos centrales y debe ser tratada en consecuencia. la monitorización del ECG se recomienda en caso de sobredosis. En los perros, se observaron cambios en el intervalo QT (ligera prolongación de 10 a 20) a una dosis de suprapharmacologic 4,5 mg / kg, que es aproximadamente 68 veces más alta que la dosis recomendada en humanos. En los ensayos clínicos de voluntarios normales y pacientes, se observó prolongación del intervalo QT con tolterodina de liberación inmediata en dosis de hasta 8 mg (4 mg dos veces) y dosis más altas no fueron evaluados ver Advertencias y precauciones (5.9) y Farmacología clínica (12.2). Un niño de 27 meses de edad que ingirió 5 al 7 de tolterodina de liberación inmediata mg 2 comprimidos se trató con una suspensión de carbón activado y fue hospitalizado durante la noche con síntomas de sequedad en la boca. El niño se recuperó totalmente. 11 DESCRIPCIÓN Detrol La cápsulas contienen tartrato de tolterodina. El resto activo, la tolterodina, es un antagonista del receptor muscarínico. El nombre químico de tartrato de tolterodina es (R) - N, N-diisopropil-3- (2-hidroxi-5-metilfenil) -3-fenilpropanamina tartrato de L-hidrógeno. La fórmula empírica de tartrato de tolterodina es C 26 H 37 NO 7. Su estructura es: tartrato de tolterodina es un polvo blanco cristalino con un peso molecular de 475,6. El valor de pKa es de 9,87 y la solubilidad en agua es de 12 mg / ml. Es soluble en metanol, ligeramente soluble en etanol, y prácticamente insoluble en tolueno. El coeficiente de reparto (log D) entre el n-octanol y el agua es de 1.83 a pH 7.3. Detrol La 4 mg cápsulas para administración oral contiene 4 mg de tartrato de tolterodina. Los ingredientes inactivos son sacarosa, almidón, hipromelosa, etilcelulosa, triglicéridos de cadena media, ácido oleico, gelatina, y FDC azul 2. Detrol La 2 mg cápsula para administración oral contiene 2 mg de tartrato de tolterodina, y los siguientes ingredientes inactivos: sacarosa, almidón, hipromelosa, etilcelulosa, triglicéridos de cadena media, ácido oleico, gelatina, óxido de hierro amarillo, y FDC azul 2. Tanto el 2 mg y 4 mg puntos fuertes de la cápsula están impresas con una tinta de impresión de calidad farmacéutica que contiene esmalte goma laca, dióxido de titanio, glicol de propileno, y simeticona. 12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA 12.1 Mecanismo de acción La tolterodina actúa como un antagonista competitivo de la acetilcolina en los receptores muscarínicos postganglionares. Tanto contracción de la vejiga urinaria y la salivación son mediados a través de receptores muscarínicos colinérgicos. Después de la administración oral, la tolterodina es metabolizada en el hígado, lo que resulta en la formación de tolterodina 5-hidroximetilo (5-HMT), el principal metabolito farmacológicamente activo. 5-HMT, que exhibe una actividad antimuscarínico similar a la de tolterodina, contribuye significativamente al efecto terapéutico. Tanto la tolterodina y 5-HMT exhiben una alta especificidad por los receptores muscarínicos, ya que ambos muestran una actividad insignificante o afinidad por otros receptores de neurotransmisores y otras dianas celulares potenciales, como los canales de calcio. 12.2 Farmacodinámica La tolterodina tiene un efecto pronunciado sobre la función de la vejiga. Efectos sobre los parámetros urodinámicos antes y 1 y 5 horas después de una dosis única de 6,4 mg de tolterodina de liberación inmediata se determinaron en voluntarios sanos. Los principales efectos de tolterodina a 1 y 5 horas eran un aumento de la orina residual, lo que refleja un vaciado incompleto de la vejiga, y una disminución en la presión del detrusor. Estos resultados son consistentes con una acción antimuscarínicos en el tracto urinario inferior. El efecto de 2 mg y 4 mg BID BID DETROL de liberación inmediata (IR tolterodina) tabletas en el intervalo QT se evaluó en un cruce de 4 vías, estudio doble ciego, con placebo y con control activo (moxifloxacino 400 mg QD) en varón sano (N25) y hembra (N23) Voluntarios mayores de 1855 años. Los sujetos de estudio aproximadamente igual representación de los metabolizadores rápidos del CYP2D6 (EMS) y los metabolizadores lentos (PMS) completó períodos de 4 días consecutivos de dosificación con moxifloxacino 400 mg QD, tolterodina 2 mg BID, tolterodina 4 mg BID, y el placebo. La dosis BID 4 mg de IR tolterodina (dos veces la dosis máxima recomendada), fue elegido porque esta dosis resulta en una exposición tolterodina similar a la observada tras la administración conjunta de tolterodina 2 mg dos veces con inhibidores potentes de CYP3A4 en pacientes que son metabolizadores lentos de CYP2D6 ver Interacciones con otros medicamentos (7.2). intervalo QT se mide durante un período de 12 horas después de la dosificación, incluyendo el tiempo de la concentración plasmática máxima (Tmax) de la tolterodina y en estado estacionario (Día 4 de la dosificación). La tabla 2 resume el cambio medio desde el inicio hasta el estado de equilibrio en el intervalo QT corregido (QTc) en relación con el placebo a la hora de tolterodina concentraciones pico (1 hora) y moxifloxacino (2 hora). Ambos Fridericias (QT c F) y a-específica de la población (QT c P) método se utilizan para corregir el intervalo QT para la frecuencia cardíaca. Ningún método de corrección del intervalo QT solo es conocido por ser más válidas que otras. intervalo QT se midió de forma manual y por la máquina, y se presentan los datos de ambos. El incremento medio de la frecuencia cardiaca asociada a la dosis / día 4 mg de tolterodina en este estudio fue de 2,0 latidos / minuto y 6,3 latidos / minuto con 8 mg / día de tolterodina. El cambio en la frecuencia cardíaca con moxifloxacino fue de 0,5 latidos / minuto. Tabla 2. La media (CI) cambio en QT c desde el inicio hasta el estado estacionario (Día 4 de la dosificación) a T max (en relación a placebo) QT c F (mseg) (manual) La razón de la diferencia entre la máquina y de lectura manual de las intervalo QT no está claro. El efecto QT de tolterodina comprimidos de liberación inmediata apareció mayor para 8 mg / día (dos veces la dosis terapéutica) en comparación con 4 mg / día. El efecto de tolterodina 8 mg / día no era tan grande como la observada después de cuatro días de dosificación terapéutica con el moxifloxacino de control activo. Sin embargo, los intervalos de confianza se superponen. Se encontró Tolterodines efecto en el intervalo QT que se correlaciona con la concentración plasmática de la tolterodina. No parece haber un mayor aumento del intervalo QT c en metabolizadores lentos de CYP2D6 que en los metabolizadores rápidos del CYP2D6 después del tratamiento con tolterodina en este estudio. Este estudio no fue diseñado para hacer comparaciones estadísticas directas entre los fármacos o los niveles de dosis. No ha habido ninguna asociación de torsión de punta en la experiencia internacional tras la comercialización de DETROL o Detrol La véase Advertencias y precauciones (5.7). 12.3 Farmacocinética Absorción: En un estudio con una solución de 14 C-tolterodina en voluntarios sanos que recibieron una dosis oral de 5 mg, al menos 77 de la dosis radiomarcada fue absorbido. C max y el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) determinada después de la dosificación de tolterodina liberación inmediata son en el rango de 1 a 4 mg proporcional a la dosis. Sobre la base de la suma de las concentraciones séricas de tolterodina sin unir y 5-HMT (fracción activa), el AUC de tolterodina de liberación prolongada de 4 mg al día es equivalente a la tolterodina de liberación inmediata de 4 mg (2 mg dos veces). C max y C min niveles de liberación prolongada tolterodina son aproximadamente 75 y 150 de la tolterodina de liberación inmediata, respectivamente. Las concentraciones séricas máximas de liberación prolongada tolterodina se observan 2 a 6 horas después de la administración de la dosis. Efecto de los alimentos: No hay efecto de los alimentos sobre la farmacocinética de tolterodina de liberación prolongada. Distribución: La tolterodina es altamente ligada a las proteínas plasmáticas, principalmente a 1 glicoproteína ácida. concentraciones no unidas de tolterodina promedio 3,7 26,7 L. Metabolismo: La tolterodina se metaboliza ampliamente en el hígado tras la administración oral. La ruta metabólica principal consiste en la oxidación del grupo 5-metilo y está mediada por el citocromo P450 2D6 (CYP2D6) y conduce a la formación de un metabolito farmacológicamente activo, 5-HMT. Además el metabolismo conduce a la formación del ácido 5-carboxílico y N - dealkylated metabolitos del ácido 5-carboxílicos, que representan el 51 6.3 de los metabolitos recuperados en la orina, respectivamente. La variabilidad en el metabolismo: Un subgrupo de individuos (aproximadamente 7 de los caucásicos y aproximadamente el 2 de afroamericanos) son metabolizadores lentos de CYP2D6, la enzima responsable de la formación de 5-HMT de tolterodina. La vía de transmisión identificada del metabolismo de estos individuos (metabolizadores pobres) es desalquilación a través del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) a N - dealkylated tolterodina. El resto de la población se refiere como metabolizadores extensivos. Los estudios farmacocinéticos revelaron que la tolterodina es metabolizada a un ritmo más lento en los metabolizadores pobres que en los metabolizadores esto da lugar a concentraciones en suero significativamente más altos de tolterodina y en concentraciones insignificantes de 5-HMT. Excreción: Después de la administración de una dosis oral de 5 mg de 14 solución de C-tolterodina a voluntarios sanos, 77 de la radioactividad se recuperó en la orina y 17 se recuperó en las heces en 7 días. Menos de 1 (1 en los metabolizadores pobres) se recuperó como 5-HMT. Un resumen de la media (desviación estándar) de los parámetros farmacocinéticos pobres metabolizadores (PM) tolterodina de liberación prolongada y 5-HMT en extenso (EM) y se proporciona en la Tabla se obtuvieron 3. Estos datos luego de dosis únicas y múltiples de liberación prolongada tolterodina se administró diariamente a 17 voluntarios sanos de sexo masculino (13 EM, 4 horas). Tabla 3. Resumen de Parámetros medios (SD) farmacocinéticas de tolterodina de liberación prolongada y su metabolito activo (5-hidroximetil tolterodina) de inhibidores potentes del CYP2D6 voluntarios sanos. La fluoxetina es un inhibidor de la recaptación de serotonina y un potente inhibidor de la actividad de CYP2D6. En un estudio para evaluar el efecto de la fluoxetina en la farmacocinética de tolterodina de liberación inmediata y de sus metabolitos, se observó que la fluoxetina inhibe significativamente el metabolismo de tolterodina liberación inmediata en metabolizadores extensivos, lo que resulta en un aumento de 4,8 veces en el AUC de tolterodina. Hubo una disminución 52 en C max y una disminución 20 en el AUC de 5-hidroximetilo de tolterodina (5-HMT, el metabolito farmacológicamente activo de tolterodina). por lo tanto la fluoxetina altera la farmacocinética en pacientes que de otro modo serían los metabolizadores rápidos del CYP2D6 de tolterodina de liberación inmediata para parecerse al perfil farmacocinético en los metabolizadores pobres. Las sumas de las concentraciones séricas no unidas de tolterodina de liberación inmediata y 5-HMT son sólo el 25 mayor durante la interacción. No se requiere ajuste de la dosis cuando se tolterodina y la fluoxetina, son co-administrados. inhibidores potentes de CYP3A4. El efecto de una dosis diaria de 200 mg de ketoconazol en la farmacocinética de tolterodina liberación inmediata se estudió en 8 voluntarios sanos, todos los cuales eran metabolizadores lentos de CYP2D6. En presencia de ketoconazol, la media de Cmax y AUC de tolterodina aumentó en 2 y 2,5 veces, respectivamente. Sobre la base de estos hallazgos, otros inhibidores potentes de CYP3A4 también pueden conducir a un aumento de las concentraciones plasmáticas de tolterodina. Para los pacientes que reciben ketoconazol u otros inhibidores potentes de CYP3A4 como itraconazol, miconazol, claritromicina, ritonavir, la dosis recomendada de Detrol La se encuentra a 2 mg al día ver Dosificación y administración (2.3). La warfarina. En voluntarios sanos, la coadministración de liberación inmediata de tolterodina 4 mg (bid 2 mg) durante 7 días y una sola dosis de warfarina 25 mg en días 4 no tuvo efecto sobre el tiempo de protrombina, la supresión de Factor VII, o sobre la farmacocinética de la warfarina. Anticonceptivos orales. Tolterodina de liberación inmediata de 4 mg (2 mg dos veces) no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de un anticonceptivo oral (etinilestradiol 30 g) como lo demuestra el seguimiento de etinil estradiol y levo-norgestrel lo largo de un período de 2 meses en mujeres voluntarias sanas. Los diuréticos. La coadministración de tolterodina de liberación inmediata hasta 8 mg (4 mg bid) durante hasta 12 semanas con agentes diuréticos, como la indapamida, hidroclorotiazida, triamtereno, bendroflumetiazida, clorotiazida, metilclorotiazida, o furosemida, no causó ningún electrocardiográfica adversa (ECG) efectos . Efecto de la tolterodina sobre otros fármacos metabolizados por las enzimas del citocromo P450. Tolterodina de liberación inmediata no causa interacciones clínicamente significativas con otros fármacos metabolizados por las principales enzimas que metabolizan fármacos CYP. Los datos in vivo de interacción farmacológica muestran que la tolterodina liberación inmediata no da como resultado la inhibición clínicamente relevante de CYP1A2, 2D6, 2C9, 2C19, o 3A4 como se evidencia por la falta de influencia en la drogas marcadores cafeína, debrisoquina, S-warfarina, y omeprazol. Los datos in vitro muestran que la tolterodina de liberación inmediata es un inhibidor competitivo de CYP2D6 en concentraciones altas (K i 1,05 M), mientras que la tolterodina liberación inmediata así como la 5-HMT están desprovistos de cualquier potencial inhibidor significativo con respecto a las otras isoenzimas. 13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA 13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad de los estudios de carcinogenicidad con tolterodina se llevaron a cabo en ratones y ratas. A la dosis máxima tolerada en ratones (30 mg / kg / día), ratas hembras (20 mg / kg / día), y las ratas macho (30 mg / kg / día), los márgenes de exposición fueron de aproximadamente 6 LA (basadas en el AUC de tolterodina y su metabolito 5-HMT). En estos márgenes de exposición, hay un aumento en los tumores fue encontrado en cualquiera de los ratones o ratas. No se detectaron efectos mutagénicos o genotóxicos de tolterodina en una batería de pruebas in vitro, incluyendo ensayos de mutación bacteriana (test de Ames) en 4 cepas de Salmonella typhimurium y en 2 cepas de Escherichia coli, un ensayo de mutación genética en células de linfoma L5178Y ratón, y pruebas de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos. La tolterodina también fue negativo in vivo en el ensayo de micronúcleos de médula ósea en el ratón. En ratones hembra tratados durante 2 semanas antes del apareamiento y durante la gestación con 20 mg / kg / día (aproximadamente 912 veces la exposición clínica a través AUC), se observaron ni efectos sobre el rendimiento reproductivo o la fertilidad. En ratones machos, una dosis de 30 mg / kg / día no indujo ningún efecto adverso sobre la fertilidad. Se evaluaron 14 estudios clínicos Detrol La Cápsulas de 2 mg en 29 pacientes en un estudio de dosis-efecto de la Fase 2. Se evaluó Detrol La 4 mg para el tratamiento de la vejiga hiperactiva con síntomas de incontinencia urinaria de urgencia y frecuencia en un estudio aleatorizado, controlado con placebo, multicéntrico, doble ciego, de fase 3, de 12 semanas de estudio. Un total de 507 pacientes recibieron Detrol La 4 mg una vez al día por la mañana y 508 recibieron placebo. La mayoría de los pacientes eran de raza blanca (95) y hembra (81), con una edad media de 61 años (rango, 20 a 93 años). En el estudio, 642 pacientes (42) eran de 65 a 93 años de edad. El estudio incluyó a pacientes que se sabe que responden a la tolterodina de liberación inmediata y otros medicamentos anticolinérgicos, sin embargo, 47 de los pacientes nunca recibieron tratamiento farmacológico previo para la vejiga hiperactiva. Al inicio del estudio, 97 de los pacientes tenían al menos 5 episodios de incontinencia de urgencia por semana y el 91 de los pacientes tenían 8 o más micciones por día. La evaluación de la eficacia primaria fue el cambio en el número medio de episodios de incontinencia por semana en la semana 12 desde la línea de base. medidas secundarias de eficacia incluyeron cambios en el número medio de micciones por día y el volumen medio evacuado por micción en la semana 12 desde la línea de base. Los pacientes tratados con Detrol La experimentaron una disminución estadísticamente significativa en el número de la incontinencia urinaria por semana desde el inicio hasta la última evaluación (semana 12), en comparación con el placebo, así como una disminución en la frecuencia urinaria diaria promedio y un aumento en el volumen medio de orina por vacío . cambio desde el inicio de episodios de incontinencia semanales, frecuencia urinaria y el volumen anulado entre el placebo y Detrol La significaría se resumen en la Tabla 4. Tabla 4. 95 intervalos de confianza (IC) de la diferencia entre Detrol La (4 mg al día) y placebo para Mean cambio en la semana 12 de la línea de base 16 PRESENTACIÓN / ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN dE INFORMACIÓN dE ORIENTACIÓN 17 PACIENTE